Химиотерапия при меланоме

Всего несколько десятилетий назад меланома считалась одной из самых смертоносных злокачественных опухолей. Зачастую она ведет себя агрессивно, быстро метастазирует, и прежде в таких случаях онкологи мало чем могли помочь пациентам.

С 2011 года, с появлением новых противоопухолевых препаратов, ситуация кардинально изменилась. Современные врачи борются с меланомами очень успешно. Показатели пятилетней выживаемости при ранних стадиях (если меланома не распространилась за пределы кожи) составляют более 99%, при распространении в соседние ткани и лимфоузлы – 74%, а при отдаленных метастазах – 35%.

Классические химиопрепараты: в чем с ними проблема?

К сожалению, в большинстве случаев химиотерапия неэффективна против меланомы. Злокачественные клетки изначально устойчивы (резистентны) к классическим химиопрепаратам, либо становятся таковыми во время лечения в результате возникновения новых мутаций.

В современных онкологических клиниках химиотерапию при меланоме назначают только в случаях, если уже были испробованы другие методы лечения, и они не помогли. То есть это мера отчаяния, когда не работают более современные противоопухолевые препараты.

Если меланома ограничена только одной рукой или ногой, и ее не получается удалить, то в некоторых случаях прибегают к изолированной перфузии или изолированной инфузии конечности. Эти методики отличаются только техническими деталями, но суть у них одна. Кровеносные сосуды конечности «отсоединяют» от общего кровотока и в течение некоторого времени пропускают по ним раствор с высокими дозами химиопрепарата. За счет этого лекарство действует эффективнее, но не попадает в общий кровоток и не вызывает тяжелых побочных эффектов.

Чтобы еще больше повысить эффективность химиопрепарата во время изолированной перфузии, лекарственный раствор подогревают до определенной температуры. <

Лечение, попадающее точно в цель

В отличие от химиопрепаратов, поражающих без разбора все быстро размножающиеся клетки, таргетные препараты прицельно блокируют молекулы, играющие важную роль в поддержании жизнедеятельности раковых клеток. За счет этого они действуют более прицельно и эффективно.

Таргетную терапию назначают при наличии в злокачественных клетках тех или иных генетических изменений.

Примерно в половине меланом присутствуют мутации в гене BRAF. В итоге синтезируется одноименный аномальный белок, активирующий размножение клеток. В данном случае эффективны таргетные препараты из двух групп: ингибиторы BRAF и ингибиторы MEK (функции этих двух белков взаимосвязаны). Показания к назначению данных препаратов:

• неоперабельные и метастатические меланомы;
• после операций при меланомах стадии III в качестве адъювантной терапии для профилактики рецидива.

Иногда в клетках меланомы присутствуют изменения в гене под названием C-KIT, и из-за них также активируются клеточные деления. Наиболее характерно это для злокачественных опухолей, локализующихся в области ладоней, подошв, под ногтями, в ротовой полости, в области гениталий, ануса, на участках кожи, подверженных воздействию солнечного ультрафиолета.

В более редких случаях при меланомах обнаруживаются мутации в генах ALK, NRAS, ROS1 и NTRK. Такие опухоли реагируют на терапию соответствующими таргетными препаратами.

Иммунотерапия

Революция в борьбе с меланомами произошла благодаря появлению современных методов иммунотерапии. Принцип их действия состоит в том, чтобы активировать противоопухолевый иммунитет, помочь ему эффективнее распознавать и уничтожать злокачественные клетки.

Что такое контрольные точки, и зачем их блокировать?

Контрольными точками называют особые соединения, с помощью которых иммунная система контролирует свою работу. Раковые клетки часто используют их для защиты. Ингибиторы контрольных точек убирают эту «маскировку».

Некоторые опухолевые клетки используют контрольную точку PD-L1. Они как бы подают иммунным клеткам сигнал: «я свой, не убивай меня!». Блокатором PD-L1 является иммунопрепарат под названием атезолизумаб. Его можно использовать вместе с таргетными препаратами при мутациях в гене BRAF, если меланома неоперабельна, либо имеются отдаленные метастазы.

Белок PD-L1 инактивирует иммунные клетки (T-лимфоциты), потому что реагирует с белком PD-1 на их поверхности. Этот последний тоже можно заблокировать. К ингибиторам PD-1 относятся иммунопрепараты пембролизумаб и ниволумаб. Показания к их применению:

• меланома, которая не может быть удалена хирургически;
• наличие отдаленных метастазов;
• в качестве адъювантной терапии после удаления меланомы II, III или IV стадий, чтобы снизить риск рецидива.

Еще один белок на поверхности T-лимфоцитов, на который могут воздействовать контрольные точки – CTLA-4. Его блокирует иммунопрепарат под названием ипилимумаб. Его обычно назначают вместе с ингибиторами PD-1.

И еще один представитель ингибиторов контрольных точек, который применяется при меланоме – ингибитор LAG-3 релатлимаб. Его обычно назначают вместе с ингибитором PD-1 ниволумабом.

Иммунные клетки приходят на помощь

Инфильтрирующие опухоль T-лимфоциты (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) – это иммунные клетки, которые уже проникли в опухолевую ткань и атакуют ее. У пациента удаляют часть меланомы, выделяют из нее TIL и размножают их «в пробирке» в течение нескольких недель. Затем эти размноженные лимфоциты вводят обратно в организм внутривенно, и они начинают активно бороться со злокачественными клетками.

Чтобы TIL нормально «прижились» в организме при повторном введении, предварительно иммунную систему пациента подавляют химиопрепаратами. Из-за этого возникает риск тяжелых инфекций и других опасных побочных эффектов.

Лечение собственными инфильтрирующими опухоль лимфоцитами применяют при меланомах на поздних стадиях после неудачных попыток лечения другими способами.

Онколитические вирусы/противораковые вакцины

Препарат под названием Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) представляет собой искусственно измененные вирусы герпеса, которые атакуют и уничтожают злокачественные клетки. Во время разрушения из клеток выделяются антигены и вызывают иммунную реакцию. Собственный иммунитет тоже присоединяется к борьбе с опухолью. За счет такого двойного действия T-VEC относится сразу к двум группам препаратов – онколитическим вирусам и противораковым вакцинам.

Талимоген лагерпарепвек применяют при неоперабельных меланомах, локализующихся в коже, лимфоузлах и других мягких тканях.

Другие методы иммунотерапии

В некоторых случаях при меланомах применяют такие виды иммунотерапии, как:

• Препараты интерлейкина-2 (ИЛ-2) можно использовать при поздних стадиях меланомы в высоких дозах, чтобы уменьшить опухоли, или вводить прямо в опухолевую ткань перед операцией на более ранних стадиях, если имеются очаги в регионарных лимфоузлах. ИЛ-2 относится к цитокинам, молекулам, с помощью которых иммунные клетки «общаются» друг с другом. В настоящее время его используют редко, потому что ингибиторы контрольных точек работают эффективнее и вызывают меньше побочных эффектов.
• Вакцина БЦЖ не только помогает обеспечить защиту от туберкулеза, но и в целом активирует иммунные механизмы, в том числе те, с помощью которых организм борется со злокачественными клетками. Раньше БЦЖ вводили в опухоль при меланомах III стадии. В настоящее время этот метод лечения применяется редко.
• Крем Имиквимод наносят на кожу, и он активирует местные иммунные реакции. Чаще всего его применяют при меланомах на самой ранней стадии (0) на лице, когда не получается полностью удалить опухоль хирургически.