Иммунотерапия при онкологии

Иммунотерапия опухолей – это метод лечения онкопатологий, с помощью которого активируют собственную иммунную систему пациента, и она начинает бороться с опухолевыми клетками. Сейчас существует уже несколько групп иммунопрепаратов, они широко применяются в клиниках по всему миру. Доступен данный вид лечения и в России. Его успешно применяют врачи-онкологи в клинике MAMMA.

Как появился этот метод лечения?

Иммунотерапию рака часто преподносят как инновационный метод лечения, но на самом деле ее корни уходят в глубину веков. Еще 3000 лет назад в Древнем Египте люди замечали, что иногда некоторые опухоли исчезают после инфекций с высокой температурой. Все эти случаи нельзя подтвердить достоверно, но упоминания о них встречаются вплоть до XIX века, когда, наконец, наука достигла таких вершин, которые позволили детально изучать организм человека на клеточном и молекулярном уровне. Немецкие ученые Фехлейзен и Буш в то время впервые описали, как некоторые злокачественные опухоли существенно уменьшаются после инфицирования возбудителем рожистого воспаления.

В 1891 году хирург Уильям Брэдли Коли начал вводить в опухоли пациентов бактерии Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Это и считается первой в истории иммунотерапией. Правда, она имела много недостатков, поэтому от нее пришлось отказаться.

Новая волна интереса к иммунотерапии в онкологии поднялась в 1945 г., когда были лучше изучены эффекты иммунитета на злокачественные опухоли и были открыты интерфероны. В 1976 г. был открыт цитокин (иммунная сигнальная молекула) под названием интерлейкин-2, и стало понятно, что он тоже помогает в борьбе с онкопатологиями.

В 1970-х годах аргентинский иммунолог Сезар Мильштейн и немецкий биолог Георг Келер впервые стали производить моноклональные антитела. Так называют антитела, которые вырабатываются одним клоном иммунных клеток и направлены против одного специфического антигена. Оказалось, что эти соединения способны помочь в борьбе со злокачественными опухолями.

Наконец, самый знаковый прорыв случился после того, как ученые Джеймс Эллисон (США) и Тасуку Хондзё (Япония) открыли контрольные точки. Это соединения, с помощью которых в норме иммунная система сдерживает себя, чтобы не повреждать нормальные ткани, а при онкологических заболеваниях раковые клетки избегают иммунной агрессии. За свое открытие ученые получили в 2018 г. Нобелевскую премию. С тех пор было зарегистрировано несколько иммунопрепаратов из группы ингибиторов контрольных точек, и сегодня они помогают существенно продлевать жизнь многих онкологических больных.

Преимущества иммунотерапии

Если говорить о современных иммунопрепаратах, то они обладают следующими преимуществами:

• Они могут помочь, когда другие методы лечения не работают. Например, иммунотерапия помогает пациентам, у которых неэффективна классическая химиотерапия, лучевая терапия.
• Повышение эффективности лечения. Даже если химиотерапия работает, добавление в схему лечения иммунотерапии в определенных случаях помогает улучшить результат, повысить выживаемость среди пациентов.
• Меньше побочных эффектов. Иммунопрепараты лучше переносятся пациентами, потому что они действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами: только на иммунную систему, а не на весь организм.
• Снижают риск рецидива. Иммунопрепараты помогают иммунной системе бороться с опухолью не только непосредственно во время курса терапии. Впоследствии в организме остается так называемая иммунологическая память. При возникновении новых опухолевых очагов иммунитету будет легче их распознать и уничтожить.

 

Как работает иммунотерапия?

В норме иммунная система борется не только с болезнетворными вирусами и бактериями, но и вообще с любыми «чужаками», которые отличаются от «своих» соединений организма. К таким «чужакам» относятся и опухолевые антигены. «Неправильные» клетки, способные стать раковыми, возникают в организме регулярно. Но иммунитет их обнаруживает и уничтожает.

У некоторых онкологических пациентов иммунные клетки обнаруживаются в опухолевой ткани или возле нее – это так называемые опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL). Их присутствие говорит о том, что иммунная система пытается бороться с заболеванием, и такие пациенты обычно лучше себя чувствуют.

Однако злокачественные клетки коварны и зачастую избегают иммунной агрессии разными путями:

• В них могут возникать мутации, которые делают их похожими на «своих» и незаметными для иммунной системы.
• На поверхности раковых клеток могут присутствовать белки, которые подавляют противоопухолевый иммунитет.
• Иногда нормальные клетки в ткани, окружающей опухоль, меняются таким образом, что мешают работе иммунной системы.

Именно эти проблемы и помогает решить иммунотерапия. В целом она оказывает два эффекта:

• Активирует образование и созревание иммунных клеток, борющихся со злокачественной опухолью.
• Помогает иммунной системе выявлять и уничтожать злокачественные клетки.

Этого можно добиться разными механизмами – у каждого типа иммунотерапии свой.

Какие бывают разновидности иммунотерапии?

Выделяют следующие разновидности иммунотерапии рака:

• Цитокины – молекулы, передающие сигналы иммунным клеткам.
• Ингибиторы контрольных точек – блокируют молекулы, которые мешают работе противоопухолевого иммунитета.
• Противоопухолевые вакцины – «обучают» иммунную систему реагировать на раковые клетки.
• Моноклональные антитела – «помечают» раковые клетки, чтобы иммунитету их было проще распознать.
• Клеточная иммунотерапия – когда иммунные клетки выделяют из крови пациента, «обучают» атаковать опухоль в лабораторных условиях и затем возвращают в организм.
• Онколитические вирусы – заражают, разрушают опухолевые клетки и заставляют иммунную систему реагировать на них.

Поговорим о каждой из этих разновидностей подробнее.

Цитокины

Цитокины – сигнальные молекулы, с помощью которых клетки организма «общаются» между собой. Когда они действуют на клетку, в ней развиваются определенные эффекты. В онкологии применяют два типа цитокинов:

Интерлейкин-2 (ИЛ-2, IL-2) стимулирует рост и деление иммунных клеток. В настоящее время его применяют для лечения распространенного рака почки и меланомы. При данных онкопатологиях интерлейкин-2 применяют отдельно или сочетают с химиопрепаратами, другими типами цитокинов.

В настоящее время ведутся научные исследования, в которых изучают возможности применения в онкологии интерлейкина-7, 12 и 21.

Интерфероны – соединения, которые помогают организму бороться с вирусными инфекциями и злокачественными опухолями. Существует три их типа, названных по буквам греческого алфавита: интерферон-альфа, бета и гамма. Для лечения онкозаболеваний применяют только интерферон-альфа. Он улучшает способность иммунных клеток атаковать раковые клетки, может замедлить рост злокачественной опухоли и кровоснабжающих ее сосудов.

Список онкологических заболеваний, при которых применяют интерферон-альфа, шире, чем для ИЛ-2:

• саркома Капоши;
• меланома;
• рак почки;
• T-клеточная лимфома кожи;
• фолликулярная неходжкинская лимфома;
• хронический миелолейкоз (ХМЛ);
• волосатоклеточный лейкоз.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела – современная обширная группа препаратов для борьбы с онкологическими заболеваниями. Они действуют разными способами:

• Прикрепляются к поверхности опухолевых клеток и «помечают» их для иммунной системы.
• Блокируют контрольные точки – молекулы, которые мешают иммунитету распознавать и уничтожать раковые клетки. Это так называемые ингибиторы контрольных точек, о них речь пойдет ниже.
• Блокируют молекулы, необходимые опухолевым клеткам для поддержания жизнедеятельности, бесконтрольного размножения. Эти лекарственные средства называются таргетными препаратами.
• Существуют моноклональные антитела, к которым прикреплены химиопрепараты или радиоактивные вещества. Задача таких антител – прицельно доставить терапевтический агент в опухолевую ткань.

Ингибиторы контрольных точек

Ингибиторы контрольных точек – наиболее знаменитая современная группа иммунопрепаратов. Сейчас они широко применяются в онкологических клиниках по всему миру и помогают продлевать жизнь многих больных со злокачественными опухолями на поздних стадиях.

Иммунная система постоянно должна находиться в равновесии. Ей нужно не только уничтожать всё чужеродное, но и сдерживать себя, чтобы не нанести вреда собственным тканям организма. Для этого она использует специальные молекулы – контрольные точки. Проблема в том, что раковые клетки могут использовать эти молекулы, чтобы подавить иммунные клетки. Эту проблему помогают решить ингибиторы контрольных точек – они блокируют контрольные точки, и тем самым «освобождают» иммунную систему.

Выделяют несколько групп таких препаратов:

• Ингибиторы PD-1. Этот белок находится на поверхности T-лимфоцитов и ингибирует их, когда связывается с белком PD-L1. Когда PD-1 заблокирован, он не может связаться с другими соединениями, и клетка остается активной. Представители группы: Ниволумаб (Опдиво), Пембролизумаб (Кейтруда), Цемиплимаб (Либтайо).
• Ингибиторы PD-L1. Соответственно, они блокируют молекулу, с которой связывается PD-1. Представители группы: Дурвалумаб (Имфинци), Авелумаб (Бавенсио), Атезолизумаб (Тецентрик).
• Ингибиторы CTLA-4. CTLA-4, как и PD-1, представляет собой белок, находящийся на поверхности иммунных клеток и работающий как «выключатель». Его блокирует препарат под названием Ипилимумаб (Ервой). Обычно его применяют в сочетании с ингибиторами PD-1.
• Ингибиторы LAG-3. Это еще один «белок-выключатель» на поверхности некоторых иммунных клеток. Его ингибирует препарат Релатлимаб. Как правило, Релатлимаб используют в сочетании с ингибитором PD-1 ниволумабом – такая комбинация называется Опдуалаг.

Противоопухолевые вакцины

Некоторые вирусы способствуют развитию злокачественных опухолей, и заражение ими можно изначально предотвратить с помощью прививок. В профилактике рака помогает вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ), ответственного за большую часть случаев рака шейки матки, и вируса гепатита B, сильно повышающего риск развития рака печени.

Кроме того, существуют лечебные противораковые вакцины. Их используют, когда онкологическое заболевание уже диагностировано. В настоящее время применяются два таких препарата:

• Сипулеуцел-T – препарат для лечения рака предстательной железы на поздних стадиях, когда больше не помогает гормональная терапия.
• Талимоген Лагерпервек (T-VEC) – вакцина, изготовленная из генетически модифицированного вируса герпеса. Он заражает и разрушает раковые клетки, усиливает противоопухолевый иммунный ответ.

CAR T-клеточная терапия

CAR T-клеточная терапия основана на «обучении» иммунных клеток. У пациента берут кровь, выделяют из нее T-клетки и добавляют в них в лаборатории ген так называемого химерного антигенного рецептора. С помощью этого рецептора они распознают опухолевые антигены. Затем активированные клетки возвращают в кровоток пациента, и они начинают работать. Так как клетки злокачественных опухолей обладают разными молекулярно-генетическими характеристиками, то и химерные антигенные рецепторы каждый раз нужно использовать разные. То есть препарат для каждого пациента готовят индивидуально.

В настоящее время CAR T-клеточная терапия одобрена американским Департаментом по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) при лимфомах, множественной миеломе, лейкемии. Это сложное и трудоемкое лечение, весь процесс занимает несколько недель.

Онколитические вирусы

Онколитические вирусы – это генно-модифицированные вирусы, которые прицельно заражают злокачественные клетки и разрушают их. В процессе разрушения из клеток выделяется множество опухолевых антигенов, и на них реагирует иммунная система.

Это направление в борьбе с онкозаболеваниями пока изучено недостаточно хорошо, и успехи тут довольно скромные. Пока зарегистрирован всего один препарат – вышеупомянутый Талимоген Лагерпервек (он же Имлигик). Но продолжаются исследования других онколитических вирусов и их эффективности в сочетании с различными противоопухолевыми препаратами.

Вакцина БЦЖ

В состав вакцины БЦЖ входят бациллы Кальметта–Герена – ослабленные «родственники» бактерий, вызывающих туберкулез. Ее уже давно применяют для профилактики туберкулеза. Но, благодаря своей способности вызывать выраженную иммунную реакцию, этот препарат нашел применение и в лечении онкопатологий, а именно рака мочевого пузыря.

Чтобы лечение сработало, должны быть выполнены некоторые условия:

• Иммунная система пациента нормально функционирует, отсутствуют иммунодефицитные состояния.
• Небольшая опухолевая нагрузка. Терапию БЦЖ проводят только на ранних стадиях заболевания.
• Достаточно высокая доза препарата для того, чтобы в организме развилась выраженная иммунная реакция.
• Непосредственный контакт препарата с клетками злокачественной опухоли. Чтобы это обеспечить, вакцину вводят через катетер в мочевой пузырь. Это так называемая внутрипузырная терапия.

Таковы основные разновидности иммунотерапии. Многие из них применяются в клинике MAMMA – у нас доступны все современные противоопухолевые средства, зарегистрированные в России. А теперь посмотрим, как их применяют при некоторых онкологических заболеваниях.

Иммунотерапия при раке легкого

Для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) одобрено несколько иммунопрепаратов из группы ингибиторов контрольных точек. Среди них пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб и атезолизумаб. Эти лекарственные средства применяются как при ранних, так и при поздних стадиях заболевания. Их назначают перед хирургическим вмешательством (неоадъювантная терапия) и после него (адъювантная терапия), в качестве одного из основных методов лечения – вместе с химиопрепаратами или после того, как опухоль не отреагировала на предшествовавший курс химиотерапии, лучевой терапии.

Иммунотерапия при меланоме

Иммунотерапию меланомы обычно назначают при IV стадии заболевания, когда злокачественная опухоль сильно распространилась в организме, и ее невозможно удалить хирургическим путем. Иногда пациентам предлагают этот метод лечения при III стадии – как правило, в рамках клинических испытаний. Но наиболее эффективен он при метастатической меланоме.

Применяют такие препараты из группы ингибиторов контрольных точек, как ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб. Также используется препарат на основе онколитических вирусов – Талимоген Лагерпервек.

Иммунотерапия при раке желудка

При раке желудка применяют ингибиторы контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб. Ниволумаб назначают при поздних стадиях заболевания, как правило, в комбинации с химиотерапией. Лечение пембролизумабом также проводят при поздних стадиях, основные показания:

• Высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефект в гене восстановления несоответствия (dMMR) по результатам генетического тестирования.
• Высокая мутационная нагрузка – когда в раковых клетках присутствует большое число мутаций.
• В качестве лечения первой линии при мутации в гене HER2, в сочетании с химиотерапией и таргетным препаратом трастузумабом.

Иммунотерапия при раке почки

Иммунотерапия при раке почки проводится разными типами препаратов: ингибиторами PD-1, PD-L1 и CTLA-4 из группы ингибиторов контрольных точек, интерлейкином-2, интерфероном-альфа. Показания к их назначению:

Ингибиторы PD-1	Повышенный риск рецидива после хирургического удаления злокачественной опухоли. Терапия первой линии при раке почки на поздней стадии. Злокачественная опухоль на поздней стадии, снова начавшая прогрессировать после курса таргетной терапии.
Ингибиторы PD-L1	Терапия первой линии при раке почки на поздней стадии.
Ингибиторы CTLA-4	Рак почки на поздней стадии с промежуточным или низким риском.
Интерлейкин-2	Помогает бороться со злокачественными опухолями на поздней стадии, но вызывает выраженные побочные эффекты. Поэтому ИЛ-2 назначают только людям с хорошим состоянием здоровья, когда неэффективна таргетная терапия и другие виды иммунотерапии.
Интерферон-альфа	Сам по себе не очень эффективен, чаще всего применяется в сочетании с таргетным препаратом бевацизумабом (Авастин).

Иммунотерапия при раке яичников

Основными методами лечения рака яичников являются хирургия и химиотерапия. Иммунотерапию обычно назначают после рецидива заболевания. Чтобы повысить эффективность, ее сочетают с химиопрепаратами, лучевой терапией, таргетными препаратами.

Иммунотерапия при раке печени (гепатоцеллюлярной карциноме)

Иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных используют при распространенном раке печени у пациентов, которые ранее получали лечение другими препаратами. Используют ингибиторы PD-1, PD-L1 и CTLA-4. Лечение пембролизумабом можно проводить в режиме монотерапии, а ниволумаб обычно назначают в комбинации с ипилимумабом. Иммунотерапия помогает продлить жизнь пациента.

Иммунотерапия при раке желчевыводящих протоков (холангиоцеллюлярном раке)

Крупное клиническое исследование TOPAZ-1, результаты которого были опубликованы в 2022 году, показало, что добавление в схему терапии иммунопрепарата дурвалумаба (Имфинци) существенно улучшает показатели выживаемости среди пациентов с распространенным раком желчевыводящих протоков. Исследование показало, что этот препарат увеличивает продолжительность жизни больных с начала лечения в среднем на 6 недель. Спустя 2 года после начала лечения в рамках исследования в живых остались 25% пациентов, получавших химиотерапию в сочетании с дурвалумабом, и только 10% пациентов – получавших химиотерапию в сочетании с плацебо.

Иммунотерапия при раке головы и шеи

В настоящее время для лечения злокачественных опухолей головы и шеи одобрены два ингибитора контрольных точек – пембролизумаб (Кейтруда) и ниволумаб (Опдиво):

• Пембролизумаб применяют отдельно, если в злокачественной опухоли присутствует определенный уровень белка PD-L1, и в сочетании с химиотерапией, вне зависимости от уровня этого белка.
• Показанием к назначению ниволумаба служит прогрессирование злокачественного процесса на фоне лечения химиопрепаратами из группы препаратов платины.

Иммунотерапия при раке молочной железы

При раке молочной железы иммунотерапия пока еще находит ограниченное применение. Используется только препарат пембролизумаб в сочетании с химиотерапией в следующих случаях:

• В качестве неоадъювантной (до операции) и адъювантной (после операции) терапии при злокачественных опухолях II и III стадии.
• При локальном (в пределах молочной железы) рецидиве злокачественной опухоли, когда нет возможности удалить ее хирургическим путем.
• При раке с отдаленными метастазами.

Иммунотерапия при раке мочевого пузыря

При злокачественных опухолях мочевого пузыря применяются различные виды иммунотерапии:

Тип лечения	Показания
Внутрипузырная терапия БЦЖ	Неинвазивный рак мочевого пузыря – на самой ранней стадии, пока опухоль еще не начала прорастать глубже в стенку органа. После операции трансуретральной резекции (ТУР) опухоли. В редких случаях – при II стадии.
Ингибиторы PD-1 и PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, ниволумаб, пембролизумаб)	Рак мочевого пузыря, который снова прогрессирует после химиотерапии. Атезолизумаб и пембролизумаб – при противопоказаниях для химиотерапии препаратами платины (цисплатин). Авелумаб – при распространенном раке мочевого пузыря в качестве поддерживающего лечения, если состояние пациента не ухудшилось на фоне курса химиотерапии. Пембролизумаб – при некоторых типах рака, которые не прорастают в мышечный слой стенки органа, против которых не помогает введения БЦЖ, и при которых не планируется удалять мочевой пузырь. Ниволумаб – после удаления инвазивного рака мочевого пузыря, когда есть высокий риск рецидива.
Энфортумаб ведотин (Падцев) – препарат из группы моноклональных антител	При распространенном раке мочевого пузыря: После курсов лечения препаратами платины и ингибиторами контрольных точек. После курса лечения другим препаратом, когда противопоказаны препараты платины.
Сацитузумаб говитекан (Троделви)	При распространенном раке мочевого пузыря, после курсов лечения препаратами платины и ингибиторами контрольных точек.

Как понять, будет ли у пациента работать иммунотерапия?

Иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек эффективны не у всех пациентов. Зачастую, чтобы понять, будут ли они работать, нужно проверить, присутствуют ли в достаточном количестве в опухолевых клетках соответствующие молекулы-мишени, например, PD-L1. Для этого предварительно проводят биопсию и исследуют опухолевые клетки различными методами, позволяющими оценить их молекулярно-генетические характеристики:

• иммуногистохимический анализ;
• флуоресцентная гибридизация in situ (FISH);
• полимеразная цепная реакция;
• секвенирование («прочтение» генов), в том числе современная технология секвенирования нового поколения (NGS).

Необходимые исследования можно пройти в нашей клинике MAMMA. Они сразу покажут, есть ли смысл тратить время и средства на лечение теми или иными иммунопрепаратами, или необходимо рассмотреть другие варианты терапии.

Побочные эффекты иммунотерапии

Несмотря на то, что иммунотерапия в целом безопаснее классической химиотерапии, она всё же может вызывать побочные эффекты. Это зависит от типа злокачественной опухоли и разновидности препаратов. Наиболее распространенные нежелательные явления:

• инфузионные реакции – на внутривенное введение лекарственных препаратов;
• диарея;
• боли в костях и мышцах;
• повышенная утомляемость;
• лихорадка, озноб и другие гриппоподобные симптомы;
• головные боли;
• потеря аппетита;
• кожная сыпь;
• изъязвление слизистой оболочки ротовой полости;
• одышка;
• пневмонит – воспалительное заболевание легких.

Перед началом лечения врач объясняет пациенту, какие побочные эффекты возможны в его случае, на какие симптомы нужно обращать внимание.

Иммунотерапия: за и против

Конечно же, у иммунопрепаратов есть и некоторые ограничения. Они помогают не всем пациентам. Некоторые не реагируют на такое лечение, это зависит от молекулярно-генетических особенностей злокачественной опухоли. Иногда ученые не могут объяснить, почему у разных пациентов результаты лечения неодинаковы. Генетика и молекулярная биология рака очень сложны, тут много переменных. Исследования в этом направлении продолжаются.

Иммунотерапия может вызывать некоторые побочные эффекты, и иногда серьезные. Со временем в злокачественных клетках могут возникнуть новые мутации, и они перестанут реагировать на препараты.

Еще одна особенность иммунотерапии в том, что она не работает быстро. Чтобы добиться результата, лечение обычно нужно проводить длительно.

Несмотря на это, современные методы иммунотерапии стали самым настоящим прорывом, они совершили революцию в онкологии. Благодаря им удалось существенно повысить выживаемость пациентов при поздних стадиях разных типов рака. Важно, чтобы лечащий врач, который составляет схему терапии, хорошо разбирался в иммунопрепаратах и современных международных рекомендациях по их применению, тщательно оценивал состояние пациента, учитывал все потенциальные преимущества и риски.