Рак печени

Рак печени – злокачественная опухоль, которая развивается из клеток данного органа. В России это онкологическое заболевание встречается довольно редко: ежегодно врачи диагностируют 7–8 тысяч новых случаев (по данным из официальных клинических рекомендаций).

Важно. В этой статье пойдет речь о первичном раке печени, то есть о злокачественных опухолях, которые изначально развиваются из клеток этого органа. Намного чаще встречается вторичный рак – в развитых странах он составляет до 80% от всех злокачественных новообразований в печени. По сути, это метастазы – первичная опухоль находится в другом органе.

Выделяют несколько гистологических типов рака печени в онкологии, в зависимости от того, из каких клеток он развивается:

• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК, печеночноклеточный рак) – наиболее распространенная разновидность. На нее приходится большая часть случаев заболевания. ГЦК развивается из основных клеток печени – гепатоцитов. Она может возникать изначально в виде одной опухоли или сразу множества очагов (это характерно для рака, возникшего на фоне цирроза).
• Внутрипеченочная холангиокарцинома – рак желчных протоков, находящихся внутри печени. На него приходится 10–20% случаев. Большинство же холангиокарцином развивается во внепеченочных желчных протоках.
• Ангиосаркома и гемангиосаркома – редкие злокачественные новообразования, развивающиеся из кровеносных сосудов.
• Гепатобластома – специфическая разновидность опухолей печени, встречающаяся у детей до 4 лет.

Причины

ГЦК, как и всякая злокачественная опухоль – результат мутаций, происходящих в клетках. Чаще всего при этом заболевании обнаруживаются дефекты в следующих генах:

• TERT. Изменения в этом гене встречаются в 60% ГЦК. За счет этого повышается активность фермента теломеразы. Данный фермент восстанавливает концевые участки хромосом – теломеры. Это делает опухолевые клетки «бессмертными».
• TP53. Ген, кодирующий белок p53, который часто называют «стражем генома». Когда ДНК в клетке повреждена, p53 останавливает клеточные деления и запускает механизм запрограммированной клеточной смерти – апоптоза. При мутации (встречаются при ГЦК в 30–35% случаев) его функция нарушается.
• CTNNB1. Ген кодирует белок бета-катенин, участвующий в молекулярном сигнальном пути клетки под названием Wnt. При мутации (частота – 20–40%) сигнальный путь постоянно «включен» и активирует рост клеток.
• AXIN1. Кодирует белок, который, в отличие от CTNNB1, подавляет активность сигнального пути Wnt. Мутация (частота – 9–13%) нарушает функцию гена и белка.

Встречаются при раке печени мутации и в других генах. Их изучение важно, потому что помогает лучше разобраться в причинах, механизмах развития заболевания и создавать новые противоопухолевые препараты. Подобные изменения в генах и злокачественные опухоли редко возникают сразу в здоровой печени. Обычно злокачественному перерождению предшествуют другие заболевания, например, вирусные гепатиты, цирроз. Эти патологии рассмотрены ниже в разделе о факторах риска.

Симптомы рака печени

Заболевание сложно выявить на ранних стадиях, потому что симптомы рака печени неспецифичны (они могут свидетельствовать о многих других патологиях) и возникают далеко не сразу. Проявления из списка ниже не обязательно свидетельствуют об онкологическом заболевании, но, если они возникли, лучше сразу посетить врача и провериться:

• Потеря веса без видимых причин: человек питается как обычно, не сидит на диетах, не стал более активен физически.
• Потеря аппетита.
• Тошнота, рвота.
• Быстрое насыщение: хватает совсем немного пищи, чтобы человек почувствовал себя сытым.
• Чувство тяжести, давления, распирания под ребрами справа (из-за увеличения печени) или слева (из-за увеличения селезенки).
• Боль в животе, под правой лопаткой.
• Сильное повышение температуры тела.
• Повышенная кровоточивость: носовые кровотечения, на теле легко возникают синяки. Это связано с тем, что печень синтезирует некоторые факторы свертываемости крови.

Симптомы на системном уровне

Некоторые злокачественные опухоли печени вырабатывают гормоны, оказывающие системное действие на организм. За счет этого иногда наблюдаются такие признаки рака печени, как:

• Гиперкальциемия – повышенный уровень кальция в крови. Проявляется в виде тошноты, слабости, запоров, спутанности сознания.
• Гипогликемия – снижение уровня глюкозы в крови. Вызывает постоянное чувство усталости, обмороки.
• Гинекомастия – увеличение молочной железы у мужчин. Также могут уменьшаться яички.
• Эритроцитоз – высокий уровень эритроцитов в крови. Кожа человека приобретает характерный «румянец», беспокоит слабость, одышка, головные боли, повышенная утомляемость.
• Гиперхолестеринемия – повышенный уровень холестерина в крови.

Осложнения

При раке печени может развиваться асцит – патологическое скопление жидкости в брюшной полости. Поначалу он небольшой и не вызывает симптомов, а обнаруживается лишь во время УЗИ. Со временем объем жидкости увеличивается, она сдавливает внутренние органы. Это приводит к одышке, нарушению работы кишечника. Живот визуально увеличивается, под кожей может стать заметна сеть расширенных вен в виде «медузы», расходящаяся от пупка. Асцит ухудшает течение онкологического заболевания и прогноз.

Желтуха развивается в результате нарушения работы печени и блокировки опухолью желчевыводящих путей. В итоге билирубин – продукт распада гемоглобина, – не выводится из организма с желчью, а накапливается в крови. Кожа и слизистые оболочки приобретают желтушный оттенок, беспокоит кожный зуд. Желтуха также ухудшает прогноз.

Факторы риска рака печени

На данный момент факторы, повышающие риск развития заболевания, хорошо изучены. К ним относят:

• Пол. ГЦК намного чаще встречается у мужчин, чем у женщин.
• Вирусные гепатиты – B и C. Это наиболее значимый фактор риска. В развитых странах к опухолям печени чаще приводит гепатит C, а в развивающихся – B.
• Цирроз – состояние, при котором нормальная ткань печени погибает и замещается рубцовой тканью. Оно встречается у большинства людей с ГЦК. Цирроз вызывают различные причины, одна из наиболее распространенных – вирусные гепатиты.
• Неалкогольная жировая болезнь печени(НАЖБП) – распространенная патология у людей с лишним весом, когда в ткани органа откладывается жир. В итоге развивается неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), воспаление, и это приводит к раку.
• Наследственные заболевания. Например, при наследственном гемохроматозе организм поглощает слишком много железа из пищи, и оно накапливается в печени.
• Злоупотребление алкоголем. Этиловый спирт поражает ткань печени.
• Курение. У курильщиков, и тех, кто ранее отказался от вредной привычки, повышен риск развития ГЦК.
• Ожирение. Считается, что оно является фактором риска, так как приводит к НАЖБП.
• Сахарный диабет II типа – заболевание, сопровождающееся нарушением обмена веществ, лишним весом и ожирением.
• Некоторые редкие заболевания, такие как болезнь Вильсона, болезни накопления гликогена, поздняя кожная порфирия, дефицит альфа1-антитрипсина, тирозинемия.
• Воздействие на организм некоторых токсичных веществ, прием анаболиков.

Важно понимать, что факторы риска не приводят к заболеванию со стопроцентной гарантией. Они лишь повышают вероятность его развития.

Стадии рака печени

Стадию рака печени определяют в соответствии с общепринятой международной классификацией. Она учитывает три параметра: размер и другие особенности первичной опухоли (T), распространение раковых клеток в регионарные лимфоузлы (N) и наличие отдаленных метастазов (M). В зависимости от этих характеристик, рядом с каждой буквой указывают определенную цифру, например, T2N1M0. Чтобы упростить классификацию, все возможные сочетания группируют в четыре стадии, их обозначают римскими цифрами от I до IV.

I стадия

При стадии I в печени имеется одна опухоль, которая не прорастает в кровеносные сосуды. Выделяют две подстадии:

• IA – диаметр новообразования не более 2 см (T1a);
• IB – диаметр более 2 см (T1b).

Такие опухоли наиболее просто удалить хирургическим путем. Но проблема в том, что рак печени сложно выявить на ранней стадии.

II стадия

При II стадии опухоль всё еще не распространяется за пределы печени и соответствует одному из двух условий:

• Новообразование диаметром более 2 см, вторгающееся в кровеносные сосуды.
• Больше одной опухоли, диаметр самой крупной из которых не превышает 5 см.

Такие новообразования обозначаются как T2N0M0.

III стадия

Злокачественные опухоли также находятся в пределах печени, не распространились в лимфоузлы и не метастазировали. Выделяют две подстадии:

• IIIA – в печени несколько опухолей и одна из них более 5 см в диаметре (T3);
• IIIB – опухоль может иметь любые размеры, но врастает в крупную ветвь крупной вены печени – печеночной или воротной (Т4).

IV стадия

Под стадией IV объединяют злокачественные опухоли, распространившиеся за пределы органа. При этом количество и размеры опухолей в самой печени не важны. Возможны два варианта:

• IVA – раковые клетки распространились в близлежащие лимфатические узлы (N1);
• IVB – во время обследования обнаружены отдаленные метастазы (M1), например, в легких или костях.

Диагностика рака печени

Часто первым методом диагностики становится УЗИ, так как оно недорогое, неинвазивное, безопасное и эффективно обнаруживает многие опухолевые образования. Врач может назначить УЗИ органов брюшной полости, если пациент обратился с соответствующими симптомами, или в рамках профилактического обследования.

Более подробную информацию о состоянии печени и наличии мелких опухолей помогают получить такие исследования, как:

• Компьютерная томография.
• Магнитно-резонансная томография.
• Ангиография – процедура, во время которой в сосуды печени вводят рентгенконтрастный препарат и выполняют снимки.

Опухоль, обнаруженная на снимках, еще не обязательно является злокачественной. Чтобы определить ее характер и гистологический тип, нужно провести биопсию. Во время этой процедуры получают образец ткани новообразования и отправляют его в патоморфологическую лабораторию, чтобы изучить под микроскопом. Обычно проводят пункционную биопсию: в опухоль прямо через кожу вводят иглу. Ее направляют в нужное место под контролем УЗИ или компьютерной томографии. КТ-навигация является более точной, она позволяет минимизировать риск ошибок и необходимости в повторных биопсиях.

Иногда прибегают к другим видам биопсии:

• Лапароскопическая. В стенке брюшной полости делают прокол и вводят через него тонкий инструмент с видеокамерой – лапароскоп. Таким образом врач может осмотреть поверхность органа и получить образцы патологически измененной ткани.
• Эксцизионная биопсия – полноценное хирургическое вмешательство, когда врач удаляет опухоль вместе с некоторым количеством окружающей здоровой ткани, и только после этого ее исследуют под микроскопом.

Можно ли выявить рак печени на ранней стадии, пока еще нет симптомов?

К сожалению, скрининговых тестов, которые были бы рекомендованы для всех людей, не существует. Периодические обследования нужно проходить только людям с высоким риском. Им рекомендуется раз в 6 месяцев выполнять УЗИ и сдавать анализы крови на уровень онкомаркера альфа-фетопротеина (АФП).

Отдельно стоит поговорить об АФП. Он относится к онкомаркерам – веществам, уровни которых в крови возрастают при онкологических заболеваниях. Но такой анализ сам по себе не применяется для ранней диагностики рака печени. Он слишком ненадежен, потому что уровень АФП может повыситься и по другим причинам. Исследование полезно только для людей, у которых уже диагностирована злокачественная опухоль. По изменению уровня АФП можно судить о течении заболевания. В качестве скрининга же определение АФП полезно только при высоком риске и в сочетании с УЗИ печени. 

Лечение рака печени

Лечение рака печени проводится различными способами. Помимо классических подходов, они включают методы интервенционной хирургии, современные группы противоопухолевых препаратов. Врач составляет схему лечения с учетом стадии заболевания, состояния функции печени и ряда других факторов.

Хирургия

Радикальная (направленная на полное удаление злокачественной опухоли) операция считается наилучшим видом лечения при всех онкозаболеваниях, и рак печени здесь не исключение. Операция, во время которой удаляют часть органа, содержащую злокачественное новообразование, называется резекцией. К сожалению, она возможна не всегда. Должны быть соблюдены два основных условия:

• В печени единственный опухолевый очаг, и он не вторгается в кровеносные сосуды.
• Оставшаяся ткань печени сможет выполнять свои функции после резекции. Для этого ее состояние оценивают по специальной шкале Чайлд-Пью.

Шкала Чайлд-Пью для оценки функции печени:

Показатель		1 балл	2 балла		3 балла
Уровень билирубина в крови		<34 мкмоль/л	34–51 мкмоль/л		>51 мкмоль/л
Уровень альбумина в крови		>35 г/л	28–35 г/л		<28 г/л
Протромбиновое время – показатель, который позволяет судить о том, насколько хорошо печень вырабатывает факторы свертываемости крови		1–4 сек.	4–6 сек.		>6 сек.
Наличие асцита		Нет	Легкий, и его удается устранить с помощью лечения		Тяжелый, плохо поддается лечению
Поражение головного мозга из-за нарушения функции печени – печеночная энцефалопатия		Нет	Легкая степень		Тяжелая
Сумма баллов	Степень нарушения работы печени			Можно ли проводить резекцию печени?
5–6	Класс A			Как правило, операция возможна
7–9	Класс B			Резекцию печени можно выполнить только у некоторых пациентов
10–15	Класс C			Обычно резекция противопоказана

Если резекция невозможна, то среди хирургических методов лечения остается только трансплантация печени. Но и тут есть две сложности. Во-первых, сегодня во всем мире не хватает донорских органов, и многие пациенты вынуждены подолгу ждать своей очереди. Во-вторых, такую операцию тоже можно проводить только в некоторых случаях:

• В печени присутствует одна опухоль диаметром не более 5 см или 2–3 опухоли, диаметр самой крупной из которых не более 3 см.
• Эти опухоли не должны прорастать в кровеносные сосуды.

Абляция рака печени

Аблационные техники – это малоинвазивные процедуры. Они имеют меньше противопоказаний, чем операция, и лучше переносятся пациентами, но менее эффективны. Их применяют в трех случаях:

• если опухолевые очаги совсем небольшие;
• если невозможно хирургическое вмешательство из-за сильного нарушения функции печени или плохого состояния пациента;
• у пациентов с небольшими опухолями, которые ожидают трансплантации.

Существуют разные аблационные техники, чаще всего применяют радиочастотную аблацию, сокращенно РЧА. Суть в том, что в опухоль под контролем УЗИ через кожу вводят иглу-электрод и подают на нее радиоволны высокой частоты. Опухолевая ткань нагревается и погибает. Процедуру можно выполнить в амбулаторных условиях – ложиться в стационар ради нее не обязательно.

РЧА применяют при опухолевых очагах менее 3 см. Ее можно также использовать при более крупных новообразованиях до 5 см в сочетании с эмболизационными методиками. При этом опухоль не должна находиться рядом с кровеносным сосудом, крупным желчным протоком и возле диафрагмы – нагревание может повредить эти структуры.

Рентгенэндоваскулярные методы

В последние годы в онкологии всё более широкое применение находят методы интервенционной (рентгенэндоваскулярной) хирургии. Они малоинвазивны, отличаются высокой эффективностью и зачастую позволяют существенно продлевать жизнь пациентов.

К этой группе методов относятся:

• Интраартериальная химиотерапия – когда химиопрепарат вводят непосредственно в кровеносный сосуд, питающий злокачественную опухоль. Дело в том, что системная химиотерапия (когда препарат вводят внутривенно и он попадает во все части организма) не очень эффективна против злокачественных опухолей печени. А при внутриартериальном введении можно доставить мощную дозу химиопрепарата в нужное место, не боясь, что он вызовет тяжелые побочные эффекты.
• Эмболизация – процедура, во время которой в сосуд, питающий злокачественную опухоль, вводят эмболизирующий препарат, состоящий из микроскопических шариков. Они закупоривают мелкие артерии, тем самым лишая раковые клетки питательных веществ, кислорода, и приводя к их гибели.
• Химиоэмболизация: в сосуд, питающий опухоль, одновременно вводят эмболизирующие частицы и химиопрепарат. Метод хорошо работает при больших злокачественных опухолях, когда невозможно выполнить резекцию и аблацию.
• Радиомболизацию можно рассматривать как разновидность лучевой терапии. Вводят эмболизирующий препарат, в котором на поверхности сфер нанесены радиоактивные вещества. Они попадают прямо в опухоль и уничтожают раковые клетки.

 Лучевая терапия рака печени

Классическая лучевая терапия при данном заболевании проводится по следующим показаниям:

• новообразование, которое нельзя удалить хирургическим путем;
• отдаленные метастазы;
• злокачественные опухоли, которые не поддаются лечению с помощью аблационных и эмболизирующих методов;
• опухоль, нарушающая отток крови по воротной вене и вызывающая портальную гипертензию;
• мучительные боли из-за большого новообразования.

Современные технологии позволили существенно повысить эффективность и безопасность лучевой терапии. Например, аппараты с режимом стереотаксической лучевой терапии (SBRT) позволяют направлять максимальную дозу облучения на опухоль, практически не затрагивая окружающую ткань. В случае с печенью это особенно важно, так как поражение оставшихся здоровых клеток приводит к дальнейшему ухудшению функции органа.

Медикаментозная терапия гепатоцеллюлярного рака

Системная химиотерапия, как отмечалось выше, не очень эффективна. Применяются некоторые комбинации химиопрепаратов, например, GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин), FOLFOX (5-фторурацил + оксалиплатин + лейковорин), но они оказывают небольшое действие и быстро перестают работать.

Таргетные препараты в настоящее время вытеснили классические химиопрепараты в качестве средства системной терапии при раке печени. Эти лекарственные средства действуют более прицельно – на молекулы-мишени, необходимые злокачественным клеткам для поддержания жизнедеятельности, размножения. При поздних стадиях заболевания таргетная терапия помогает улучшить самочувствие пациента, продлить его жизнь.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек – наиболее современное направление в противоопухолевой терапии. Принцип действия современных иммунопрепаратов в том, что они блокируют молекулы (контрольные точки), мешающие иммунной системе больного распознавать и разрушать раковые клетки. На фоне лечения противоопухолевый иммунитет активируется и начинает атаковать опухолевую ткань. Как и таргетные препараты, ингибиторы контрольных точек зачастую намного эффективнее классических химиопрепаратов, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся пациентами. Они помогают существенно повышать выживаемость при поздних стадиях заболевания.

Питание

Рекомендуется принимать пищу небольшими порциями, но часто – 5–6 раз в день, примерно через каждые три часа. Это поможет насытить организм полезными веществами и уменьшить побочные эффекты лечения, такие как тошнота. Рекомендуемые продукты питания:

• постное мясо (курица, индейка), рыба, яйца;
• нежирные молочные продукты;
• продукты из сои;
• цельнозерновые продукты: цельнозерновой хлеб и макаронные изделия, овсянка, коричневый рис;
• фрукты и овощи, особенно ярких цветов – они богаты антиоксидантами;
• полезные жиры: орехи, оливковое масло.

Важно пить достаточное количество жидкости – это помогает поддерживать водный баланс организма. Избегать в первую очередь стоит жирного мяса и продуктов, содержащих много добавленных сахаров, сладостей.

Профилактика рака печени

Снизить риск развития любой злокачественной опухоли помогает здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, полноценное здоровое питание. Специфическая профилактика рака печени заключается в следующих мерах:

• защищенный секс – помогает предотвратить заражение вирусными гепатитами;
• вакцинация против гепатита B;
• если заражение уже произошло, нужно как можно раньше начинать лечение и регулярно проходить обследования, назначенные врачом.

Прогноз заболевания

Прогноз в онкологии рассчитывают по показателю пятилетней выживаемости: он обозначает процент пациентов, которые остаются в живых в течение пяти лет после того, как установлен диагноз. Прогноз при раке печени, по данным American Cancer Society, составляет:

• если опухоль не распространилась за пределы органа: 35%;
• если рак распространился в соседние органы или близлежащие лимфоузлы: 12%;
• если есть отдаленные метастазы: 3%.

Эти цифры не характеризуют прогноз у отдельно взятого пациента. Ведь течение заболевания зависит от многих факторов. Правильно судить о прогнозе в каждом конкретном случае может только лечащий врач.